Este fondo se compone de la producción documental de la Universidad, del siglo XVII al XX. Los documentos están clasificados, ordenados y catalogados por siglos. En los siglos XVII y XVIII, están los documentos de la fundación y primeras décadas de funcionamiento institucional: cédulas reales; informaciones de limpieza de sangre para acceder al Colegio Mayor; resoluciones sobre reducciones de indios; actas de consulta de las directivas sobre alumnos, empleados y becas; diplomas y calificaciones; autorización del ingreso de indios a la educación, documentos sobre el mecanismo de elección de catedráticos, etc.
El siglo XIX fue una época de cambios para el Colegio Mayor. Este fondo, además de los documentos administrativos como matrículas, becas, las primeras solicitudes de grado y nutrida correspondencia, tiene como particular interés documentos de los próceres Camilo Torres, Francisco José de Caldas y Castillo y Rada cuando fueron catedráticos en la Universidad. Asimismo hay documentos relativos a personalidades políticas de la talla de Rafael Uribe Uribe y al modo en que afectaron las guerras a la institución.